Ahmet Çelikkol

           Ana Sayfa           

          Site Haritası          

   Ruhsal Bozukluklar  

     Muayenehane   

           İletişim         

             Basında           

        Konuk Defteri       

            Kitap           

     Gazete Yazıları    

       YÖK Yazıları      

   Çelikkol Yayıncılık  

            Özgeçmiş           

            Fotoğraf           

                 Şiir                

  Ege Psikiyatri Yayınları 

 

2. Uusal Psikofarmakoloji Kongresi, İstanbul, 2007.

Farmako-ekonomİk aÇIdan yenİ antİpsiİkotİkler

ÖZET

Yeni, atipik antipsikotikler, negatif belirtiler üzerine iyileştirici etkileri ve daha az ektrapiramidal yan etkiye yol açmalarıı nedeniyle genellikle tipik antipiklere üstün tutulmaktadır. Farmako-ekonomik açıdan atipik antipsikotikler pahalıdır ve bu nedenle varsa tipiklere olan üstünlüğü fiyat / yararlılık açısından tartışmalıdır.

Bu sunumda tipik ve atipik antipsikotikler, yararlılığı, doza bağlı etkinliği ve doza bağlı yan etkileri açısından değerlendirilmiş, aradaki fark tartışılmıştır.

Tipik ve atipiklerin etkinlik ve yan etki açısından bir grubun diğerine üstün olmadığı kanısına varılmıştır.

 

Anahtar sözcükler: Tipik antipsikotik, atipik antipsikotik, farmako-ekonomi

 

SUMMARY

New antipsychotics from a pharmaco-economic perspective

New atypical antipsychotics are in general preferred over typical antipsychotics because of their curing effects on negative symptoms and their fewer extrapyramidal side effects. From a pharmaco-economic perspective, atypical antipsychotics are expensive and, for this reason, their superiority over the typical antipsychotics has been discussed.

In this presentation, atypical and typical anti-pyschotics have been assessed in terms of their dosage-based efficiency and side effects, and the relative differences have been investigated.

It has been concluded that typical and atypical anti-psychotics are not superior to one another in terms of their efficiency and side effects.

Keywords: Atypic antipsycotics, pharmaco-economy

 

GİRİŞ

 

Atipik (ikinci kuşak) antipsikotikler (A-AP), şizofreni ve benzer bozuklukların tedavisinde daha etkili, daha az yan etkili ve hastalarca tercih edilir olduğu kabul edilir fakat tipik (klasik, konvansiyonel) antipsikotiklerden (T-AP) daha pahalıdır. A-AP’ler, T-AP’lerle karşılaştırıldığında yaşam kalitesini iyileşmeye yol açar (Jones et al, 2006).

Şizofreni ve benzer bozukluklarda daha çok A-AP’lar tercih edilir, A-AP’lerinn daha etkili olduğu öne sürülür (Davis et al, 2003)

T-AP, A-AP arasında, psikoz tedavisi açısından etkinlik çalışmaları yapılırken, yaşam kalitesine olan etkileri kıyaslanmakta ve ekonomik olarak dezavantajlı olmalarına rağmen CUtLASS 1[1] gibi çalışmalarla AA’ların TA’lara tercih edilmesine değip değmediği tartışılmaktadır (Yılmaz ve ark, 2007).

Bu sunuda etkinlik, yan etki ve farmako-ekonomik açısından antipsikotikler gözden geçirilmiştir.

 

Etkinlik, yan etki ve farmako-ekonomi açısından T-AP x A-AP karşılaştırmaları

 

Haloperidol x Sertindol

 

Zimbroff et al (1997), çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü  çalışmasında sertindol ve haloperidolü doz ve etkinlik açısından karşılaştırmıştır.

Sertindol 12, 20 ve 24 mg/gün; haloperidol, 4, 8 ve 16 mg/gün uygulanmış (N= 497) hospitalize şizofreni vakaları, etkinlik ve güvenlik açısından 8 haftalık araştırmaya tabi tutulmuştur.

Changes in Positive and Negative Syndrom Scale, Scale for the Assesment of Negative Symptoms, BPRS, Clinical Global Impression scores kullanılmış, üç EPS testi uygulanmış ve sonuçlar değerlendirilmiştir..

Araştırmacılar, psikoz tedavisinde sertindol ve haloperidol arasında etkinlik farkı bulunmadığını, bütün doz düzeylerinde iki antipisikotiğin de plasebodan üstün olduğunu göstermişlerdir.

Negatif semptomların tedavisinde sertindol sadece 20 mg/gün dozda plasebodan signifikant olarak daha etkin bulunmuştur. EPS ölçümlerinde sertindol klinik ve istatistik olarak plasebodan farksız bulunmuştur ve bu sonucun dozla bağıntısı saptanmamıştır.

Haloperidolün, bütün dozlarda plasebo ve sertindolden daha fazla EPS ortaya çıkardığı, sertindolün daha az yan etki ortaya çıkardığı gösterilmiştir.

Bu çalışmaya göre, sertindol, haloperidole oranla daha az yan etkilidir. Etkinlik açısından aralarında fark yoktur ve sertindol negatif semptomların tedavisinde sadece 20 mg/gün dozda plasebodan üstün bulunmuştur.

 

Haloperidol x Aripiprazol

 

Kane et al (2002), 1997-1998 yıllarında uyguladıkları 4 haftalık, 35 merkezli, çift kör, randomize çalışmalarında, Aripiprazol (15 ve 30 mg/gün), plasebo ve haloperidolü (10 mg/gün) karşılaştırmışlardır. DSM-IV’de göre şizofreni veya şizoaffektif bozukluk tanısı konmuş 414 çalışmaya alınmış, PANNS, BPRS CGI, EPS, QTc interval testleri uygulanmıştır.

Aripiprazol 15 ve 30 mg/gün ve haloperidol 10 mg/gün plasebodan üstün,.

Aririprazol 15 ve haloperidol 10, PANNS negative skorda plasebodan üstün bulunmuştur.

Aripiprazol 15 ve 30 ve haloperidol 10’da PANNS total skorda 2. haftada plasebodan ayrılıyor.

Aripiprazol, EPS ve prolaktin yükselmesi açısından plasebo ile karşılaştırıldığında signifikant olarak üstün bulunmuştur.

Bu sonuçlara göre, aripiprazol, etkinlik yönünden haloperidole eşit, yan etki yönunden üstündür..

 

Haloperidol x olanzapin

 

Lieberman et al (2003), ilk epizot psikozda, haloperidol ve olanzapin’in uzun süreli etkinliğini, randomize, çift kör ve kontrollü olarak (N=263) psikopatoloji, psikososyal değişkenler, nörokognitif işlevsellik, beyin morfolojisi ve metabolizma parametreleri açısından araştırmışlardır. 12 haftalık sürede etkinlik ve güvenlik değerlendirmesi amaçlanmıştır.:

Sonuç olarak haloperidol ve olanzapinin semptomların şiddetini azalttığı ikisi arasında signifikant fark olmadığını göstermişlerdir.

Olanzapini miks model analizde pozitif ve negatif semptom skalası total skoru, negatif ve genel skala, Montgomery-Asberg Depression Rating Scala vb semptom şiddetinde signifikant daha fazla iyileşme göstermiş, bazı ölçümlerde bu üstünlük söz konusu olmamıştır..

Olanzapinde daha az EPS ve akatizi fakat signifikant kilo alma görülmüştür..

12 haftayı tamamlayan, Olanzapinde %67, Haloperidolde % 54’dür (P<0.05).

Yazarların vardığı sonuca göre olanzapin, bazı ölçümlerde etkinlik, EPS çıkarma ve ilacı kullanmayı sürdürme açısından haloperidolden hafifçe üstün fakat kilo artışına neden olmaktadır.

 

Haloperidol x Olanzapin , Nörokognisyon

 

Keefe arkadaşlarına (2004) göre, antipisikotik tedavinin nörokognitif fonksiyonlar üzerine etkisi hala tartışmalıdır. Bunun nedeni, önceki çalışmaların daha çok yüksek doz T-AP kullanılmış olmasıdır.

Çalışmada düşük doz haloperidol ile olanzapinin nörokognitif etkileri karşılaştırılmıştır. İlk epizot psikoz tedavisinde, randomize, çift kör, ortalama olanzapin dozu 9.63 mg/gün, haloperidol 4.60 mg/gün, 12 haftalık, 67 vakalık araştırmada, başta ve sonda nörokognitif test bataryası uygulanmıştı (verbal fluency, motor fonksiyonlar, working memory, vijilans).

Sonuç olarak, olanzapin, ilk epizot psikozlarda nörokognitif fonksiyonlar üzerinde yararlı etkiye sahiptir. Ancak Olanzapin ve düşük doz haloperidolün etkinliği karşılaştırıldığında yararlılık farkı küçüktür.

Bu çalışmaya göre, düşük doz haloperidol ile olanzapin arasında, nörokognitif fonksiyonlar üzerine yararlılık açısından fark küçüktür.

 

Haloperidol x olanzapin

 

Gene Keefe et al (2006), bu çalışmanın devamı niteliğinde, randomize, çift kör, N=263, olanzapin (ortalama 11.30 mg/gün), Haloperidol (ort. 4.87 mg/gün), 104 hafta, nörokognitif batarya uygulanmış, sonuçta her ikisinin de etkin olduğunu göstermiştir. Ağırlıklı composite skorda, olanzapin haloperidolden sadece 12. (p = .014) ve 24. haftada (p = .029) daha iyidir. Bu üstünlük diğer skorda sadece 12. hafta (p = .044 ) için geçerlidir.

Araştırmacılara göre, her iki antipsikotik, nörokognitif işlevselliği iyileştirmede etkilidir. Olanzapin, nörokognitif iyileşme açısından, haloperidol ile karşılaştırıldığında 12. ve 24. haftalarda signifikant olarak daha üstündür. Bu çalışma öncülünü doğrular ve destekler niteliktedir ve olanzapinin haloperidole hafif üstünlüğünü göstermektedir.

 

Haloperidol dekonoat, Risperidon uzun etkili injeksiyon

 

Edwards et al (2005) ve Llorca et al (2005) şizofrenik out-patientlarda, oral risperidon, oral olanzapin, haloperidol dekonoat karşılaştırılmış. Risperidon uzun etkili injeksiyon tedavi maliyeti açısından karşılaştırıldığında, Risperidon uzun etkili injeksiyon daha ucuza gelebieceğini belirtmişlerdir.

 

A-AP x T-AP

 

Davis et al (2003), Ocak 1953-Mayıs 2002 arası T-AP’lerle A-AP’leri karşılaştıran 120 randomize, kontrollü klinik çalışmyıa gözden geçirilmiş ve istatistik analizini yapılmıştır. Bu meta analizde klozapin, amisülpirid, risperidon ve olanzapin, T-AP’lerden daha etkili bulunurken kalan altı A-AP farklı bulunmamıştır. İlk 4 A-AP’in bir diğerine üstünlüğü yoktur.

Haloperidol dozu, sonucu değiştirmemektedir. Sonuçta yazarlar, bazı atipiklerin, tipiklerden daha etkin olduğu sonucuna varmışlardır.

 

CUtLASS 1 çalışması

 

Jones et al (2006), tedavide değişiklik isteyen şizofreni vakalarında, klozapin dışı A-AP’lerin, yaşam kalitesini T-AP’lerden daha çok iyileştirdiği varsayımını ele almışlardır. Ticari olmayan, pragmatik, çok merkezli, randomize kontrollu, kör, 12, 26 ve 56 haftalık çalışma, İngiltere Ulusal Sağlık Psikiyatri Servisinde yapılmıştır. DSM-IV ile şizofreni ve benzer bozukluklar tanısı almış, yetersiz yanıt veya fazla yan etki nedeniyle ilaç değiştiren 18-65 yaş arası 227 vaka değerlendirilmiştir. Yaşam kalitesi skalası skorları, semptomlar, yan etkiler, partisipant tatmini, bakım masrafı, değerlendirilen parametreler olmuştur.

Araştırma sonucunda, klinik nedenlerle ilacı değiştirilen hastalarda, klozapin dışı A-AP’lerle karşılaştırıldığında, T-AP’ kullanan şizofrenik hastalarda 1 yıllık sürede yaşam kalitesi, semptomlar ve tedavi giderleri açısından herhangi bir dezavantaj olmadığı gösterilmiştir.

Bu sonuç konumuz açısından son derece önemlidir.

 

İlaç Bırakma

Ascher et al (2006) [2].  şizofrenide, A-AP x T_AP, hangisinin daha etkin olduğu tartışması sürmektedir. Bu naturalistik çalışmada A-AP ve T-AP ilaç kullanma süreleri karşılaştırılmıştır. 3 yıllık data, observasyonel, randomize, çok merkezli, 1 yıllık çalışmada,.

A-AP: klozapin, olanxapin, risperidon, ketiapin veya risperidon,

T-AP, düşük, orta ve yüksek potensli 3 grup, üç istatistik yaklaşım (KaplaMeier Survival analysis, Cox Proportional Hazards regresyon model ve propensity score-adjusted) ile değerlendirilmiştir.

Araştırma sonucunda, ilaç kullanma sürekliliği

A-AP, 256.3 gün, N=1131,

T-AP, 197.2 gün, N=534, P<.01,

Yüksek potensli T-AP, 187.5 gün, N=320, P<.01

Orta potensli T-AP, 213.5 gün, N=140, P<.01

Düşük potensli T-AP, 208.7 gün, N=74, P<.01

Potens düzeyi ve haloperidol için profilaktik antikolinerjik kullanımı dikkate alınmadığında, A-AP’lerden sadece klozapin ve olanzapin ve risperidon anlamlı olarak üstün bulunmuştur. Orta potensli A-AP, perfenazin ile karşılaştırıldığında, sadece klozapin ve olanzapin daha uzun süre kullanılmıştır (P<.01).

 

Perfenazin ve A-AP

 

Lieberman et al (2005), 1493 şizofreni vakasına perfenazin (8-32 mg/g), olanzapin (7.5-30 mg/gün), ketiapin (200-800 mg/gün), risperidon (1.5-6 mg/gün), ziprasidon (40-160 mg/gün) uygulmışlar ve ne oradna 18 aylık tedavi süresini tamamlayabildiklerini araştırmışlardır.

Yazarlar, araştırmalarının sonunda, toplam vakaların % 74’ünün 18 ayı tamamlamadan tedaviyi bıraktığını saptamışlardır.

                          BIRAKAN    TAMAMLAYAN

–Olanzapin                % 64                % 36       

–Perfenazin                 75                     25

–Ketiapin                      82                     18

–Risperidon                   74                     26

–Ziprasidon                   79                     21

Bir nedenle tedaviyi bırakana kadar geçen süre olanzapin’de ketiapinden (P<0.001) ve risperidondan (P=0.002) anlamlı olarak daha uzun; perfenazinden (P =0.021) ve ziprasidondan (P =0.028) farklı değildir.

İntolerabl yan etkiler nedeniyle bırakma süresi gruplar içinde benzer fakat olanzapinde farklıdır (P=0.04, olanzapinde kilo alma ve metabolik etkiler, perfenazinde ektrapiramidal yan etkiler nedeniyle).

Araştırma sonucuna göre, A-AP olanzapin, uzun süre kullanma açısından en etkin antipsikotiktir. Bunun yanında daha fazla kilo artışına yol açmakta, glukoz ve lipid artışına neden olmaktadır.

T-AP Perfenazin’in etkinliği A-AP Ketyapin, risperidon ve ziprasidona benzer bulunmuştur.[3]

 

A-AP ve T-AP’lerde yan ekiler

 

A-AP kullanan bipolar hastalar daha yüksek oranda metabolik sendrom gösterir (Yumru ve ark, 2007).

 

A-AP’lerde yaşam kalitesi

 

Laux (2003) yeni ve eski antidepresan / antipsikotik fiyat-fayda analizi sonuçları metodolojik prensipler ve bulunabilen çalışmaları eleştirel bakışla incelenmiş, randomize prospektif çalışmaların azlığı gibi nedenlerle karar oluşturmak zor olmakla birlikte hastaların ve ailelerinin hayat kalitelerinin artışı A-AP’lerle bağıntılı göründüğünü öne sürmüştür; aradaki farkı ölçüye vurmak güç olmakla birlikte birlikte toplumsal ve etik tartışmalar için önemli olduğunu belirtmiştir.

 

Etkin doz - yanıt

 

Haloperidol x A-AP doz-yanıt bağlantısı

 

Davis et al (2004), T-AP ve A-AP’lerin iki veya daha fazla dozunun doz-yanıt bağlantısını araştırmak amacıyla şizofreni veya şizoaffektif bozuklukta, randomize, plasebo kontrollu çalışmaları gözden geçirmişler, özetle aşağıda listelenen sonuçlara ulaşmışlarıdr:

 olanzapin için maksimum doz > 16 mg/gün, 6 mg % 33 daha az etkili?

Risperidon 4 mg tam, 2 mg/gün % 50 daha az etkili.

Aripiprazol 10 mg/gün tam etkili.

Ziprasidon 120 mg/gün.

Clozapin 400 mg/gün

Haloperidol 3.3-10 mg/gün en etkin; daha yüksek  dozlun daha az etkili olduğu konusunda kanıt yok.

Davis ve arkadaşlarının bu önemli çalışmaları, haloperidolün günlük dozunu 3.3-10 miligrama çekmiş olması nedeniyle önemlidir ve sonucu doğrulayan başka çalışmalar da vardır. Böylelikle, A-AP’lerin daha az yan etki gösstermeleri nedeiyle tercih edilmesi tartışılabilir duruma gelmiştir çünkü haloperidolün dozunun aşağı çekilmessiyle yan etkiden laynaklanan dezavantajı ortadan kakmış olmaktadır.

Bollini et al (1994) da, kronik psikozların nöroleptik tedavisinde düşük ve yüksek dozlardaki etkinliği ve yan etkileri değişik nöroleptik dozları karşılaştıran yayımlanmış 22 randomize kontrollü çalışmanın meta analizinde, 375 mg klorpromazin eşdeğeri dozun üzerine daha fazla klinik iyileşme saptanmadığını fakat yan etkilerde signifikant artma gözlendiğini (EPS ve disfori) ortaya koymuştur.

Bollini ve arkadaşlarının meta analizine göre de, konu nörpleptiklerin yüksek doz kullanımı etkinliği artırmamakta fakat yan etkileri artırmaktadır.

 

Haloperidol etkin plazma düzeyi

 

Volovka et al (1990), haloperidolde, klinik iyileşme ile haloperidol plazma düzeyi arasındaki bağlantıyı ele almış ve yüksek plazma düzeyi ile etkinlik arasındaki bağlantının desteklenmediği sonucuna varmışlardır. Aksine yüksek doz halopridol alan hastalarda daha çok yan etki ortaya çıkmaktadır.

Bu sonuçlar, haloperidolün klinik uygulamada kullanılan dozu gerektiğinden daha fazka olabileceği düşüncesini gündeme getirmektedir.

Volavka ve arkadaşlarının müteakip çalışmalarında (1995), 5-11 ng/mL haloperidol plazma düzeyinin, akut alevlenmeli şizofrenide klinik olarak optimal düzey olabileceği fakat bu sonucun terapötik pencere için yeterli kanıt olmadığını öne sürmüştür. İlk 3 haftada haloperidolün antipsikotik etkisi 12 ng/mL plazma düzeyinde artmıştır. İkinci 3 haftada plazma seviyesi düşmesi negatif semptomları azaltmıştır.

Volovka ve arkadaşları, sonuç olarak, birçok hasta için 12 ng/mLyi aşmayan plazma düzeyleri ilk 3 haftalık tedavide en iyi sonuca yol açtığını, takip eden düşük plazma düzeyleri ile negatif semptomların iyileştirebildiğini öne sürmüşlerdir.

Corvell ve arkadaşları (1998) da, randomize, kontrollü çalışmalara göre 10 mg/ gün (<18 ng/ml) dozlardan daha fazla haloperidol dozunun üstünlüğü olmadığını belirtmişlerdir.

Gene Volovka ve arkadaşlar (1996), akut alevlenmede 65 şizofreni ve şizoafektif vakaya 2 mütakip 3 hafta boyunca 2 ng/ml ve 10 ng/mL plazma düzeyini hedefleyen Haloperidol vermişler, düşük plazma düzeyinde, ılımlı negatif semptomların azaldığı ve böylece ilk 3 haftadan sonra plazma düzeyinin düşmesinin ılımlı negatif semptomları iyileştirebileceği kanısına varmışlardır. Aksine, plazma düzeyinin artmasının ılımlı negatif semptomları daha kötüleştireceği öngörülmüştür.

Van Putten et al (1992), 69 ilaç kullanmayan şizofrenik erkek hastayı 4 hafta süreyle randomize 5, 10 veya 20 mg/gün haloperidol vermişler, klinik yanıt ile haloperidol plazma düzeyi arasında curvilineear bağlantı araştırmışlardır. Optimal doz 5-12 ng/mL amaçlanmış, plazma düzeyi 12 ng/mL’yi aşınca, 5-12’ye düşürülmüştür.

Çalışma sonucunda, bütün hastalarda değişen derecelerde iyileşme ortaya çıktığı, kötüleşme görülmediği belirtilmiş, 20 mg/dozda haloperidol plazma düzeyinin 12 ng/mL üzerine çıktığı gösterilmiştir..

Sonuç olarak optimal Haloperidol dozu 5-12 ng/mL plazma düzeyi olduğu belirtilmiştir.

Burada zikredilen çalışmalara göre, haloperidol plazma düzeyi düşük kaldığında pozitif semptomları iyileştirmesi yanında negatif semptomların iyileşmesinde de etkili olmaktadır. Bu bilgi doğruysa, A-AP’lerin üstünlüğü ortadan kalkmış olmaktadır. Eğer haloperidol düzeyi yükselirse negatif belirtileri artırmaktadır.

 

Haloperidol dozu

 

Oosthuizen et al (2004), haloperidol, psikoz tedavisinde hala sık olarak kullanılmasına rağmen, özellikle ilk epizot psikozda optimal dozun hala tartışmalı olduğunu, önceki bazı çalışmalar, 2 mg/gün dozun etkili olduğunu telkin ederken bazısının yüksek dozun daha üstün olduğunu kabul ettiği düşüncesinden hareketle, çift kör, randomize, kontrollü çalışmada 40 vaka ile 2 ve 8 mg/gün haloperidolün etkinlik ve tolerabilitesini 6 haftalık sürede, ilk epizot psikozda araştırılmışlardır.

Çalışma sonucunda, düşük dozun daha iyi tolere edildiği ve daha az EPS’ye neden olduğu, daha az antikolinerjik kullanıldığı, prolaktin düzeyi daha az yükseldiği gösterilmiştir.

Yazarlara göre, ilk epizot psikozda düşük doz haloperidol, yüksek doz kadar etkilidir ve daha iyi tolere edilir.

Stone et al (1995), daha eski tarihli çalışmalarında haloperidolüün iyileştiririci dozunu araştırmak amacıyla, iki hafta süreyle 24 psikotik hastaya, çift kör, randomize, 4, 10 ve 40 mg/gün Haloperidol vermişler ve gruplar arasında daha yüksek dozun avantajlı olmadığı sonucuna varmışlardır. Yazatrlara göre de 4 mg/gün haloperidol, daha yüksek dozlar kadar etkindir .

Oosthuizen et al (2001) de 12 haftalık, ultra-low  (1-2mg/gün) dozda da benzer sonuçlar almışlardır.

Zhang et al (1999), 36 vakalık prospektif, kontrollu klinik çalışmasında, ilk epizod psikozda, optimal haloperidol dozunu saptamıştır. Vakalara 2, 5, 10 ve 20 mg/gün Haloperidol verilmiş. Pozitif ve negatif PANSS’ta %15 veya fazlası düzelme oluncaya kadar veya EPS çıkıncaya kadar doz haftalık olarak artırılmıştır.

Optimal doz 15 vaka için 2 mg/gün

                     11 vaka için 5 mg/gün

                      7 vaka için 10 mg/gün

                      3 vaka için 20 mg/gün

Anılan çalışmalara göre de, T-AP’lerin dexavantajı haloperidol dozunun aşağı çekilmesiyle önemini kaybetmektedir.

 

Haloperidolün doz-antidepresan, depresif etkisi

 

Krakowski, Czobor ve Volavka (1997), akut şizofrenik epizotlarda depresif semptomlar ve nöroleptik tedavi ile ilişkisi incelemiş, randomize, 63 deprese ve 62 non deprese akut alevlenmeli şizofrenik hastayı değerlendirilmişlerdir.

BPRS, the Scale for Assesment of Positive syptoms ve the Simpson-Angus Extrapyramidal Scalae, ve the Hamilton Rating Scale for Depression kullanılmış, sonuç olarak depresif semptomların, haloperidol plazma düzeyleri ile pozitif bağıntıya sahip göründüğünü belirtmişlerdir. Depresif semptomlar orijinde hetorejenözdür. Nöroleptikler akut şizofrenik epizotta depresif semptomları iyileştireblirken, depresyona katkıda da bulunabilirler.

Korean et al (1993) da ılımlı dozlardaki T-AP’lerin, komorbid depresyonu düzeltiğini göstermişlerdir.

Remington et al (1998), haloperidol dozunu ele almış, vakaların %72’sinde haloperidolün 2-5 mg/gün dozlarda, daha yüksek dozlara (10-20 mg/gün) oranla daha iyi düzelmeye yol açtığı belirtilmiştir. Yazarlara göre düşük doz nöroleptik tedavisi etkin bir tedavi stratejisidir ve yan etki riskini azaltır, bu yaklaşım kompliyansı ve yararı daha da artırır.

Van Putten, Marder ve Mintz (1990), 70 vakada, haloperidol dozu ile hastaneyi terketme arasındaki bağlantıyı ele almış, 20 mg/gün haloperidol alanların % 35’i hastaneyi bırakmak isterken bu oranın 5-10 mg/gün dozda %4’e indiğini göstermişlerdir. Bu durumda haloperidol için düşük dozlar yeterlidir ve 20 mg/gün haloperidol psikotoksik etkilere sahip olabilir.

Bu alt başlıkta ele alınan çalışmalara göre, haloperidol dozunu aşağı çekmek uygun görünmektedir. Etkinlik aynı kalırken yan etkiler azalacak hatta negatif belirtilerde de düzelmeye yol açacaktır.

 

T-AP ve A-AP Tercihi

 

A-AP tercihi

 

Yılmaz ve ark (2007), 2000-2003 arasında yatarak tedavi gören şizofreni veya şizoaffektif bozukluk tanılı 768 vakayı natüralistik yöntemle analiz etmişler. Antikolinerjiklerin tedaviye eklenme oranı, ilave depo antipsikotik kullanımı veya başlangıç antipsikotiğinin değiştirilmesi araştırılmış ve hastaların bazal klinik özellikleri (ör; hastanede kalış süresi, toplam hastaneye yatış sayısı) karşılaştırılmış.

Sonuçlar, ilave depo antipsikotik kullanım oranı, antikolinerjik kullanım oranı ve başlangıç antipsikotiğinin değiştirilmesi açısından A-AP’lerin, T-AP’lere göre daha avantajlı olduğunu göstermiştir.

A-AP’ler kendi aralarında da anlamlı farklılıklar göstermiştir.

 

T-AP tercihi

 

Şizofrenik hastaların A-AP kullanımında tavsiye için kanıt geliştirmek amacıyla Geddes et al (2000), T-AP’lerden haloperidol ve klorpromazin ile A-AP’lerden amisülpirid, clozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon ve sertindol veya alternatif A-AP’leri karşılaştıran 52 randomize çalışmanın (12649 vaka) sistematik gözdengeçirme ve meta regresyon analizini yapmışlardır.

Ulaştıkları sonuca göre, 12 mg/gün (veya eşdeğeri) haloperidol, A-AP’lere eşdeğer ekstrapiramidal yan etki gösteriyor, etkinlik yönünden biri diğerine üstün değildir. A-AP’lerin, T-AP’lerden daha etkili olduğu ve daha iyi tolere edildiği konusunda açık bir kanıt yoktur.

Daha önce bu ilaçlara yanıt alınmadığı veya önemli ekstrapiramidal yan etki görüldüğü durumlar dışında şizofreni epizodunun ilk tedavisinde konvensiyonel antipsikotikler tercih edilmelidir.

Lewis et al (2006, 2006), yaşam kalitesi ve semptomlar veya bakım maliyeti açısından açıkça T-AP’lerin dezavantajı olmadığını, T-AP’lerin daha düşük fiyatlı ve anlamlı olmamakla birlikte daha yararlı olduğunu, ilaç fiyatının, tüm tedavi giderinin ancak %5’ini oluştuğunu göstermişlerdir. Yazarlara göre, T-AP’lerin tedaviye dirençli veya tolere edemeyen hastaların tedavisinde yeri vardır.

Rosenheck et al (2006), şizofreni tedavisinde A-AP’lerin, önemli oranda T-AP’lerin yerine geçtiğini ifade ederek etkinlik / maliyet analizleri yapılmadığını belirtmişlerdir. Çalışmalarında, 1493 şizofrenik, T-AP perfenazin veya A-AP olanzapin, ketiyapin, risperidon ve ziprasidondan biri ile 18 ay izlemişlerdir. Vaka seçiminde tardiv diskinezili hastalara perfenazin verilmemiştir.

QUALY ölçümü (Quality-adjusted life year), PANSS skorları ve yan etkiler ve diğer yaşam kalitesi ölçümleri yapılmış, sonuçta, T-AP Perfenazin ile 4 A-AP arasında signifikant farklılık saptanmamıştır. Perfenazin ile tedavi, A-AP’lere göre daha ucuzdur ve etkinlik bakımından arada fark yoktur. Bununla birlikte bu araştırma dropout sayısnın yüksek oluşu nedeniyle sınırlıdır ve uzun süreli nöroleptik ve metabolik yan etkiler daha çok araştırmayı gerektirmektedir.

 

SONUÇ

 

EPS yan etki yönünden avantajı, negatif belirtiler üzerine etkinliği ve yaşam kalitesini yükseltmesi nedeniyle, şizofreni ve benzer bozukluklarda atipik antipsikotiklerin kullanımı yaygınlaşmıştır. Bu avantajlarına karşılık, atipiklerin fiatının yüksek oluşu, bazı yan etkileri, farmako-ekonomi açısından tekrar gözden geçirilmelerine neden olmuştur.

Bu gelişim, eğer avantajları varsa bile, yüksek maliyetine değip değmeyeceği tartışmasına yol açmış ve araştırmacılar konu üzerine eğilmiştir.

Bir kısım araştırmalar, T-AP’lerin gerekli olmayan yüksek dozların aşağı çekilmesiyle etkinlikte azalma olmadığı gibi, ekstrapiramidal yan etkilerinin azaldığını, yaşam kalitesini iyileştirmede, negeatif belirtileri geriletmede etkili olduklarını ortaya koymuş; böylelikle atipik antipsikotiklerin tipik antipsikotiklere üstünlüğünü tartışmalı hale gelmiştir.

 

KAYNAKLAR

 

  1. Jones PB, Barnes TR, Davies L, Dunn G, Lloyd H, Hayhurst KP, Murray RM, Markwick A, Lewis SW. Randomized controlled trial of the effect on Quality of Life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiatry. 2006 Oct;63(10):1079-87

  2. Davis JM, Chen N, Glick ID.:A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry. 2003 Jun;60(6):553-64.

  3. Yılmaz A, Soykan A, Gül ES, Saka MC: Hastanede Yatan şizofreni ve şizoaffektif Bozukluk Tanılı Hastalardaki Antipsikotik Tedavi Seçimlerinin Geriye Dönük Değerlendirilmesi, Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2007; 17;9-14.

  4. Zimbroff DL, Kane JM, Tamminga CA, Daniel DG, Mack RJ, Wozniak PJ, Sebree TB, Wallin BA, Kashkin KB. Controlled, dose-response study of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia. Sertindole Study Group. Am J Psychiatry. 1997 Jun;154(6):782-91.

  5. Kane JM, Carson WH, Saha AR, McQuade RD, Ingenito GG, Zimbroff DL, Ali MW. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry. 2002 Sep;63(9):763-71.

  6. Lieberman JA, Tollefson G, Tohen M, Green AI, Gur RE, Kahn R, McEvoy J, Perkins D, Sharma T, Zipursky R, Wei H, Hamer RM; HGDH Study Group. Comparative efficacy and safety of atypical and conventional antipsychotic drugs in first-episode psychosis: a randomized, double-blind trial of olanzapine versus haloperidol. Am J Psychiatry. 2003 Aug;160(8):1396-404.

  7. Keefe RS, Seidman LJ, Christensen BK, Hamer RM, Sharma T, Sitskoorn MM, Lewine RR, Yurgelun-Todd DA, Gur RC, Tohen M, Tollefson GD, Sanger TM, Lieberman JA. Comparative effect of atypical and conventional antipsychotic drugs on neurocognition in first-episode psychosis: a randomized, double-blind trial of olanzapine versus low doses of haloperidol. Am J Psychiatry. 2004 Jun;161(6):985-95

  8. Keefe RS, Seidman LJ, Christensen BK, Hamer RM, Sharma T, Sitskoorn MM, Rock SL, Woolson S, Tohen M, Tollefson GD, Sanger TM, Lieberman JA; HGDH Research Group. Long-term neurocognitive effects of olanzapine or low-dose haloperidol in first-episode psychosis. Biol Psychiatry. 2006 Jan 15;59(2):97-105. Epub 2005 Sep 2.

  9. Edwards NC, Rupnow MF, Pashos CL, Botteman MF, Diamond RJ. Cost-effectiveness model of long-acting risperidone in schizophrenia in the US. Pharmacoeconomics. 2005;23(3):299-314.

  10. Llorca PM, Miadi-Fargier H, Lancon C, Jasso Mosqueda G, Casadebaig F, Philippe A, Guillon P, Mehnert A, Omnes LF, Chicoye A, Durand-Zaleski I.  [Cost-effectiveness analysis of schizophrenic patient care settings: impact of an atypical antipsychotic under long-acting injection formulation] Encephale. 2005 Mar-Apr;31(2):235-46.

  11. Ascher-Svanum H, Zhu B, Faries D, Landbloom R, Swartz M, Swanson J. Time to discontinuation of atypical versus typical antipsychotics in the naturalistic treatment of schizophrenia. BMC Psychiatry. 2006 Feb 21;6:8.

  12.  Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, Keefe RS, Davis SM, Davis CE, Lebowitz BD, Severe J, Hsiao JK; Clinical Antipsychotic Trials of Intervention ffectiveness (CATIE) Investigators.  Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005 Sep 22;353(12):1209-23. Epub 2005 Sep 19.

  13. Yumru M, Savas HA, Kurt E, Kaya MC, Selek S, Savas E, Oral ET, Atagun I. Atypical antipsychotics related metabolic syndrome in bipolar patients. J Affect Disord. 2007 Mar;98(3):247-52. Epub 2006 Sep 12.

  14. Laux G [Pharmaco-economic aspects of antidepressants and antipsychotic drugs] Psychiatr Prax, 2003 May; 30 Suppl 2: s90-3.

  15. Davis JM, Chen N. Dose response and dose equivalence of antipsychotics. J Clin Psychopharmacol. 2004 Apr;24(2):192-208.

  16. Bollini P, Pampallona S, Orza MJ, Adams ME, Chalmers TC. Antipsychotic drugs: is more worse? A meta-analysis of the published randomized control trials. Psychol Med. 1994 May;24(2):307-16.

  17. Volavka J, Cooper TB, Meisner M, Bitter I, Czobor P, Jaeger J.  Haloperidol blood levels and effects in schizophrenia and schizoaffective disorder: a progress report. Psychopharmacol Bull. 1990;26(1):13-7.

  18. Volavka J, Cooper TB, Czobor P, Meisner M Plasma haloperidol levels and clinical effects in schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry. 1995 Oct;52(10):837-45

  19. Coryell W, Miller DD, Perry PJ. Haloperidol plasma levels and dose optimization. Am J Psychiatry. 1998 Jan;155(1):48-53.

  20. Volavka J, Cooper TB, Czobor P, Meisner M. Effect of varying haloperidol plasma levels on negative symptoms in schizophrenia and schizoaffective disorder. Psychopharmacol Bull. 1996;32(1):75-9.

  21. Van Putten T, Marder SR, Mintz J. A controlled dose comparison of haloperidol in newly admitted schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry. 1990 Aug;47(8):754-8.

  22. Oosthuizen P, Emsley R, Jadri Turner H, Keyter N A randomized, controlled comparison of the efficacy and tolerability of low and high doses of haloperidol in the treatment of first-episode psychosis. Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Jun;7(2):125-31. Epub 2004 Mar 5.

  23. Stone CK, Garve DL, Griffith J, Hirschowitz J, Bennett J. Further evidence of a dose-response threshold for haloperidol in psychosis. Am J Psychiatry. 1995 Aug;152(8):1210-2.

  24. Oosthuizen P, Emsley RA, Turner J, Keyter N. Determining the optimal dose of haloperidol in first-episode psychosis. J Psychopharmacol. 2001 Dec;15(4):251-5.

  25. Zhang-Wong J, Zipursky RB, Beiser M, Bean G. Optimal haloperidol dosage in first-episode psychosis. Can J Psychiatry. 1999 Mar;44(2):164-7.

  26. Krakowski M, Czobor P, Volavka J. Effect of neuroleptic treatment on depressive symptoms in acute schizophrenic episodes. Psychiatry Res. 1997 Jun 16;71(1):19-26.

  27. Koreen AR, Siris SG, Chakos M, Alvir J, Mayerhoff D, Lieberman J. Depression in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry. 1993 Nov;150(11):1643-8.

  28. Remington G, Kapur S, Zipursky RB. Pharmacotherapy of first-episode schizophrenia. Br J Psychiatry Suppl. 1998;172(33):66-70.

  29. Van Putten T, Marder SR, Mintz J, Poland RE. Haloperidol plasma levels and clinical response: a therapeutic window relationship. Am J Psychiatry. 1992 Apr;149(4):500-5.

  30. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P.: Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ. 2000 Dec 2;321(7273):1371-6.

  31. Lewis SW, Davies L, Jones PB, Barnes TR, Murray RM, Kerwin R, Taylor D, Hayhurst KP, Markwick A, Lloyd H, Dunn G.Randomised controlled trials of conventional antipsychotic versus new atypical drugs, and new atypical drugs versus clozapine, in people with schizophrenia responding poorly to, or intolerant of, current drug treatment. Health Technol Assess. 2006 May;10(17):iii-iv, ix-xi, 1-165.

  32. Lewis SW, Davies L, Jones PB, Barnes TR,Murray RM, Kerwin R, Taylor D, Hayhurst KP, Markwick A, Lloyd H, Dunn G. Randomised controlled trials of conventional antipsychotic versus new atypical drugs, and new atypical drugs versus clozapine, in people with schizophrenia responding poorly to, or intolerant of, current drug treatment. Arch Gen Psychiatry. 2006 Oct;63(10):1079-87.

  33. Rosenheck RA, Leslie DL, Sindelar J, Miller EA, Lin H, Stroup TS, McEvoy J, Davis SM, Keefe RS, Swartz M, Perkins DO, Hsiao JK, Lieberman J; CATIE Study Investigators. Cost-effectiveness of second-generation antipsychotics and perphenazine in a randomized trial of treatment for chronic schizophrenia. Am J Psychiatry. 2006 Dec;163(12):2080-9.

 

[1] CUtLASS 1: Cost Utility of the Latest Antipsichotic Drugs in Schizophrenia Study

[2] Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, USA.

[3]  Tulunay (2005), bu çalışma için şu yorumu yapmıştır: NIH Akıl Sağlığı Enstitüsü Başkanı Thomas Insel, bu çalışmanın şimdiye kadar yapılan en büyük, en uzun ve en detaylı bağımsız çalışma olduğunu belirtti. Bu ilaçların çoğunun FDA’den plasebodan üstün olduklarını gösteren kısa süreli çalışmalarla ruhsat aldıklarını ve bu çalışmaların gereçekleri tam göstermediğini söyledi.

  1. Columbia Üniversitesi’nden Prof. J. Lieberman (çalışma yürütücüsü) bilimsel literetürdeki ilaç çalışmalarının yüzde 90’ının ilaç firmaları tarafından yapıldığını ve doktorlarında bu çalışmalara güvenerek reçete yazdıklarını söyledi. Geçen sene 10 milyar dolarlık satış yapan bu ilaçlara göre perfenazin’in 10 misli ucuz ve ayni etkinlikte olduğunu belirten Prof Lieberman, sosyal sigorta kurumlarının bunu dikkate alacaklarına inandığını söyledi. Tulunay C, İster İnanın İster inanmayın, Ama Bunlar Oluyor, 5.10.2005, www.farmamedya.com